María Elena Rodríguez García-Rendueles : Une protéine condamnée au « travail forcé », cause de la résistance du cancer aux médicaments
Il n'y a rien de plus dévastateur pour un patient atteint de cancer et sa famille qu'un traitement efficace qui cesse soudainement de fonctionner et que la tumeur réapparaît de manière plus agressive. La résistance à la monothérapie (basée sur un seul médicament) est malheureusement assez fréquente. L'étude et la connaissance des mécanismes moléculaires qui en sont la cause sont essentielles pour traiter les patients atteints de cancer.
Grâce aux travaux conjoints de mon laboratoire de l'IMDEA Food Institute et de celui du Dr James Fagin à New York (MSKCC), nous avons trouvé une nouvelle cause de résistance dans le cancer de la thyroïde avec des mutations du gène BRAF : la délocalisation d'une protéine au sein de la cellule. Ce n'est pas seulement que cette protéine n'est pas là où elle devrait être, mais qu'elle est "forcée" d'être "éteinte".
Quand les médicaments ne fonctionnent pas
La résistance aux médicaments est définie comme la capacité des cellules cancéreuses à surmonter l'action du médicament et à survivre. Dans cette maladie, il existe deux principaux types de résistance : intrinsèque et acquise.
La première est qu'un groupe de cellules dans la tumeur a une altération génétique préexistante ou un état cellulaire (inconnu) et ne répondra pas aux médicaments. De son côté, la résistance acquise survient pendant le traitement, lorsque les cellules cancéreuses recherchent des voies alternatives qui compensent la fonction de la voie bloquée par le médicament pour survivre.
Problèmes de "plomberie"
De manière très simpliste, considérons les voies moléculaires comme un système de pipelines qui s'interconnectent selon un schéma très complexe dont nous ne connaissons qu'une partie ; le reste est caché et nous ne connaissons pas leurs proportions.
Il y a une fuite, de l'eau partout (tumeur). Nous cherchons la cause et voyons que dans l'un des tuyaux le robinet ne se ferme pas, il est cassé (mutation). La solution est simple : nous bloquons la canalisation (traitement). Mais à notre grande surprise, après un certain temps, l'eau (résistance) continue de sortir.
Cela peut être dû à diverses causes :
1. Nous recherchons à nouveau et il s'avère qu'une autre connexion a été rompue (nouvelle mutation).
2. L'eau est acheminée par un tuyau qui n'était normalement pas utilisé (voies parallèles).
3. La tubulure contient une substance qui provoque la dégradation de la colle bloquante (adaptation du métabolisme et dégradation du médicament).
Malheureusement, il n'y a pas de réponse unique; La même chose ne se produit pas dans tous les types de tumeurs, ni chez tous les patients atteints du même type de tumeur.
L'une des raisons est l'hétérogénéité. La tumeur est constituée de ses propres cellules – les cellules tumorales elles-mêmes –, qui ne sont d'ailleurs pas exactement les mêmes. A cela, il faut ajouter le microenvironnement dit tumoral, composé de cellules de soutien, cellules du système immunitaire, cellules du système vasculaire, etc.
Pour couronner le tout, il existe également des différences entre les différents patients touchés par le même type de tumeur. Faisant une autre comparaison, pensons à un concours de shortcake aux fraises, auquel participent un nombre infini de types et de recettes différents. Même s'ils sont faits avec la même recette, ils n'ont pas tous le même goût, n'est-ce pas ?
Et enfin, la tumeur évolue avec le temps. En d'autres termes, bien qu'elle résulte initialement d'une altération d'une seule cellule et qu'elle se reproduise de manière incontrôlable, les cellules filles acquièrent de nouvelles caractéristiques qui les différencient de leurs parents, comme la vie elle-même.
YAP1 ne revient pas sur son site
La recherche de toutes ces possibilités et alternatives est essentielle pour surmonter la résistance aux médicaments et traiter les patients atteints de cancer. C'est le cas de YAP1, une protéine fondamentale pour le fonctionnement de la cellule dont le "lieu de repos" est le cytoplasme cellulaire et le "lieu de travail" est le noyau.
Dans des conditions normales, YAP1 se déplace vers le noyau pour induire l'expression de gènes liés au fonctionnement normal de la cellule et lorsqu'il a terminé sa tâche, il retourne dans le cytoplasme. Si ce changement de localisation ne se produit pas, YAP1 reste constitutivement activé dans le noyau, surchargeant le système et exprimant des gènes liés à la formation de tumeurs et à la résistance au traitement.
Dans le cancer de la thyroïde avec une mutation BRAF, nous avons vérifié que le traitement avec un inhibiteur spécifique de cette protéine n'était pas efficace pour les tumeurs qui avaient YAP1 fixé dans le noyau (résistance intrinsèque). Et les tumeurs avec YAP1 dans le cytoplasme (après un effet initial du médicament) sont devenues résistantes car la protéine est revenue dans le noyau. Si on ajoutait un traitement pour bloquer YAP1 à l'inhibiteur, il serait à nouveau efficace.
C'est clair que c'est beaucoup plus complexe. Mais il existe une stratégie prometteuse pour atténuer plus efficacement la résistance aux médicaments et augmenter la survie des patients. Elle consisterait à administrer une thérapie combinée initiale qui prévient ou retarde l'évolution des tumeurs et/ou modifie dynamiquement ce traitement pendant la réponse tumorale avant que la résistance n'émerge complètement.
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