Aperçu d'un régulateur caché de l'épissage alternatif dans la leucémie
Un nouveau rôle de la cohésine dans la régulation de l'épissage alternatif a été identifié, fournissant des informations sur les mutations d'épissage dans les maladies humaines.
La cohésine est connue pour jouer un rôle clé dans la transcription, et maintenant les chercheurs pensent qu'elle fait plus que cela. Une nouvelle étude publiée dans la revue Avancées scientifiques ont constaté que les relations causales avec des facteurs d'épissage connus, les corrélations dans les ensembles de données publiques de modèles d'épissage uniques et la dégradation de la cohésine entraînaient des changements marqués dans l'épissage indépendamment des effets sur la transcription.
L'épissage alternatif est une activité de routine qui a lieu lors de la production de protéines chez l'homme. Le génome regorge de codes fonctionnels de base pour fabriquer des protéines, mais le corps dépend de plus que ce qui est codé pour fonctionner. Il existe des mécanismes qui augmentent l'ARN pour former plusieurs protéines qui remplissent différents rôles spécifiques aux tissus. Un peu comme la façon dont une recette de base de muffins peut être transformée en une variété de friandises savoureuses, l'épissage alternatif ajoute et réorganise les ingrédients de l'ARN pour former de nouvelles protéines.
Il existe des facteurs connus impliqués dans l'épissage alternatif, et la cohésine ne figurait pas sur cette liste. Cependant, une maladie où des mutations de la cohésine ont été observées à des fréquences aussi élevées que 20 % est la leucémie myéloïde aiguë (LMA). L'AML est fréquemment associée à des changements significatifs dans les schémas d'épissage alternatif. Cette association était suffisamment intrigante pour être examinée de plus près.
Les chercheurs de l'Institut national du cancer ont analysé deux ensembles indépendants accessibles au public de données séquencées d'ARN provenant d'échantillons de patients atteints de LAM. Ils ont examiné des échantillons présentant des mutations dans des facteurs d'épissage connus mais pas de mutations de cohésine. Ce serait la cause précédemment attendue d'un épissage alternatif incorrect. Les chercheurs les ont comparés aux schémas d'épissage dans des échantillons de patients atteints de LAM sans mutations de la cohésine ou des facteurs d'épissage (une sorte de groupe témoin de type sauvage). Et un troisième groupement de modèles d'épissage dans des échantillons avec des mutations de la cohésine mais sans mutations dans les facteurs d'épissage. Si la cohésine n'était pas un facteur, cela ne devrait pas être différent du type sauvage.
Le pistolet fumant
Selon l'étude, les analyses ont révélé des schémas uniques d'épissage associés à des mutations de cohésine qui n'ont pas été observés dans les autres ensembles de données et des différences significatives dans les schémas d'épissage lorsque les échantillons AML avec des mutations de cohésine (mais pas de mutations de facteur d'épissage) ont été comparés à ceux avec épissage mutations factorielles.
Dans une série d'expériences où un facteur d'épissage connu, BRD4, a été sélectivement inclus ou exclu des cellules contenant de la cohésine, les chercheurs ont observé des modèles distincts d'épissage alternatif régulés par la cohésine ou BRD4 seuls et en combinaison. Ces résultats définissent un rôle jusqu'alors inconnu de la cohésine dans la régulation de l'épissage alternatif, à la fois seul et avec BRD4 par contact direct avec les composants de la machinerie d'épissage.
Pour documenter davantage que les mutations de la cohésine affectent directement l'épissage alternatif, les chercheurs ont analysé deux clones de cellules souches embryonnaires de souris modifiées avec une mutation ponctuelle (souvent observée chez les patients atteints de LAM). Les chercheurs ont observé des interactions réduites avec les facteurs d'épissage et des modèles d'épissage modifiés, démontrant la causalité.
Les découvertes de l'équipe de recherche identifient un rôle pour la cohésine dans la régulation de l'épissage alternatif dans les cellules normales et leucémiques et fournissent des informations sur le rôle des mutations de la cohésine dans la maladie humaine. Comme pour toute bonne étude, des recherches supplémentaires sont désormais nécessaires pour étudier l'influence des mutations de la cohésine sur d'autres cancers et maladies où son rôle était auparavant passé inaperçu.
Plus d'information: Amit K. Singh et al, Cohesin réglemente l'épissage alternatif, Avancées scientifiques (2023). DOI : 10.1126/sciadv.ade3876
© 2023 Réseau Science X
Citation: L'impact des mutations de la cohésine: aperçus d'un régulateur caché de l'épissage alternatif dans la leucémie (2023, 7 mars) récupéré le 7 mars 2023 sur
Ce document est soumis au droit d'auteur. En dehors de toute utilisation loyale à des fins d'étude ou de recherche privée, aucune partie ne peut être reproduite sans l'autorisation écrite. Le contenu est fourni seulement pour information.
Comments
Post a Comment